Příběhová linka Borderlands 2 se bude odehrávat 5 let po událostech prvního dílu hry. Budete si mocit zvvolit ze čtyř nových postav Salvadora, Mayu, Axtona a Zera, přičemž je zcela na Vás zda kampaň projedete sami, nebo se svými přáteli v kooperativním módu. Společně (nebo single) se pak pustíte do nového záporáka jménem Handsome Jack, který coby šéf Hyperion Corporation sužuje planetu Pandora.
Samotný příběh začíná gladiátorským turnajem, kde se v samotném finále hráč utká s Handsome Jackem. Když však v turnaji vyhrajete a získáte tak proslulost publika a okolního davu, Handsome Jack odmítne cenu za druhé místo a vyhostí Vás do smrtelné tundry. Když se však dostanete do kontaktu se záhadným Guardian Angelem z prvního dílu, který Vám sdělí, že Handsome Jack je hrozbou pro Pandoru a musí být zabit, věci začnou nabírat rychlý spád a akci. Vítejte v Borderlands 2.
